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免疫系統的辨識理論-閃耀著諾貝爾的光環
2011-01-27

余家利 國立陽明大學臨床醫學研究所所長 台北榮總免疫風濕科醫 
 
一九九八年十月七日瑞典斯德哥爾摩巿卡洛琳斯卡學院的諾貝爾委員會宣布,醫學生理獎頒發給澳州的杜赫堤(Peter C.Doherty)及瑞士的辛可納吉 (Rolf M.Zimkernagel)兩位教授,以表彰其在1973~1975年間,於澳洲坎培拉市約翰寇汀醫學研究所期間,所作免疫學研究的重大成就。由於兩位教授的努力,揭櫫了免疫系統對病毒感染細胞的辨識理論。

 

自從1798年英國內科醫生Edward Jenner對農村擠牛奶少女的敏銳觀察,發現這些少女除了手部偶面會有痘樣皮疹出現之外,不太會受天花流行的感染。因而發現牛痘的預防接種可以預防天花。這個重要的觀察開啟了免疫學研究的新紀元。在歷經兩百年後的今天,免疫學研究領域內已有十四次二十一位傑出的免疫學者摘下了諾貝爾醫學生理獎的桂冠。但是距上次1987年的得獎已歷經九個年頭,而距其劃時代的發現已有二十三個年頭。
 

在生物界物種進化的漫長過程中,免疫系統也是由低等的海綿動物開始逐漸地蛻變及複雜化,終於形成了一把天衣無縫的保護傘。保護著高等動物對抗外界險惡環境中無可計數的有害物質的侵襲。這些環境中的有害物質包括病原菌、黴菌、病毒、寄生蟲,過敏原、異種細胞、變性癌化細胞、毒素以及化學毒害物質……等。這一道人體的防衛機構異常複雜,其中以淋巴系統最為有效,足以確保物種任自然界,生生息息永續不斷的繁衍。
 

人體的免疫系統由眾多不同亞群的白血球及淋巴球共同參與及合作而形成兩道壁壘:一道是以B淋巴球所產生的特異性抗體為主體的「液性免疫系統」。另一道則以T淋巴球為主體所形成的「細胞性免疫系統」。兩道壁壘之間互補相輔共同來消滅入侵的病原菌及變性的細胞。 1987年的諾貝爾醫學生理獎頒發給日本籍的利根川進博士,以推崇地在建立「抗體多樣性分子生物學」理論的偉大貢獻。利根川博士利用當時最先進的基因工程學的技術,解開了哺乳類動物對於環境中存在著一百萬種以上不同的抗原,如何經由免疫球蛋白基因重組的機制來產生一百萬種以上特異性抗體的奧妙。因而奠定了「抗體多樣性產生機制」的理論基礎。然而免疫學者在1970年代之前,只知道細胞性免疫是由T淋巴球來主導,但是對於T淋巴球如何來辨識及殺滅變性的細胞(受病毒感染或癌化的細胞)的機制毫無所知。杜赫堤及辛可納吉兩位學者洞燭機先,以鼠類的腦膜炎病毒來感染小老鼠之後,在其脾臟中發現,有些T淋巴球在試驗管內會殺滅遭病毒感染的同品茶老鼠的體細胞,但是無法殺死雖經同樣病毒感染但屬不同品系老鼠的綑胞。這個實驗暗示著免疫系統中的T淋巴球會「辨識自己」及叫「辨識他人」的能力。而存在於絕大部分體細胞表面的第一類「組織相容性抗原」即是T淋巴球辨識自己的標識分子。不同品系的老鼠之間其標識分子的構造均不相同。毒殺性T淋巴球會辨識第一類的組織相容性抗原,而被活化之後來執行細胞性免疫。而輔助性T淋巴球則辨識第二類的組織相容性抗原來輔助B淋巴球產生特異性抗體。
 

這個組織相容性抗原的制約作用,成為近代細胞免疫學的基石。基於這個重大的發現,赫、辛兩人提出了T淋巴球的辨識自己(相同的組織相容性抗原)及辨識他人(病毒的異種蛋白)雙重辨識理論,奠定了細胞性免疫專一性的理論基礎,也摘取了1996年諾貝爾醫學生理獎的桂冠。不僅光芒四射而且萬世留芳。
 

組織相容性抗原乃是在施行器官或骨髓移植之前,對提供者及宿主所不可或缺的組織配對檢查的決定性抗原。這個「雙重辨識」的理論不懂清楚地闡釋,免疫系統如何辨識自己的及辨識他人的分子機制,而且提供了自體免疫反應引發慢性發炎性疾病,與免疫遺傳之間的相關性作合理的解釋。也連接了基礎免疫與臨床免疫之間的環結。其影響所及包括如下:
 

(l)對胰島素抵抗性糖尿病、自體免疫性甲狀腺疾病、多發性硬化症……等器官特異性自體免疫疾病,提供了病態生理學及免疫治療的參考。

(2)對類風濕性關節炎及血清陰性脊椎關節炎等慢性發炎性疾病,提供給可能的致病機轉及治療上的參考。

(3)對病毒及癌症疫苗的開發提供了分子生物學的基礎。

(4)對移植免疫學提供了排斥反應的分子基礎。
 

在場臨床應用上,因免疫疾病與免疫遺傳之間何相當密切的關係。以免疫操控的方法來導正不正常的免疫反應恐不是一朝一夕可以達成。實有待命基礎及免疫學者繼續努力。免疫學界對吐、辛兩位桂冠學者在二十年前的偉大功績致最崇高之敬意。
 

T細胞的辨識機轉
 

你知道嗎?

只要病毒感染目標細胞上方的病毒抗原與移植抗原,能與T細胞上接受器相吻合,T細胞便認定目標細胞已遭病毒感染,遂會發動攻擊,殲滅目標細胞。